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2021年2月3日，Nature Reviews Drug Discovery期刊發(fā)表了澳大利亞昆士蘭大學(xué)和臥龍崗大學(xué)科學(xué)家關(guān)于多肽藥物研發(fā)趨勢的綜述文章。
1922年，加拿大科學(xué)家班廷、貝克萊德等人成功分離胰島素，使糖尿病從無藥可救只能采取饑餓療法的疾病變?yōu)榭煽氐穆约膊 Ｒ葝u素的發(fā)現(xiàn)也見證了多肽藥物的發(fā)端。隨后，多個激素類多肽藥物陸續(xù)走上臨床。1982年，基因泰克/禮來的重組胰島素獲批上市，基因工程藥物讓多肽藥物的二次研發(fā)有了更大的設(shè)計空間。 
上世紀(jì)60年代以來，已經(jīng)有超過80種多肽藥物走上臨床。除胰島素、促腎上腺皮質(zhì)激素、GLP-1等外，天然產(chǎn)物成為多肽藥物的又一個重要來源。 
胰島素仍然為市場規(guī)模最大的多肽藥物，不過已經(jīng)進(jìn)入下降階段。GLP-1將在未來幾年迅速取代胰島素成為最主要的降糖藥品類，并在肥胖、心血管、腎臟保護(hù)、NASH等多個適應(yīng)癥不斷突破。度拉糖肽2020年銷售額50.68億美元，索馬魯肽35億美元，利拉魯肽31億美元。 
多肽激素在臨床上廣泛應(yīng)用，但天然多肽往往不適合直接作為臨床藥物，尤其是藥代動力學(xué)方面，往往需要改善其藥代動力學(xué)特征以方便給藥，并更好模擬生理分泌的激素釋放曲線。如下圖列舉了生長抑制素、胰島素的優(yōu)化。諾德諾德新一代周制劑胰島素Icodec也進(jìn)入三期臨床，通過脂肪酸連修飾和降低胰島素受體親和力，極大延長了半衰期和給藥周期。 
天然產(chǎn)物是多肽類藥物的重要來源，如上世紀(jì)60-70年代發(fā)現(xiàn)的環(huán)孢素。這是一種從真菌多孔木霉中分離的11個氨基酸的環(huán)肽，且包含一個罕見的D-氨基酸。環(huán)孢素可以結(jié)合親環(huán)蛋白，進(jìn)而抑制鈣調(diào)磷酸酶，起到免疫抑制作用。環(huán)孢素在臨床上用于多種自身免疫病的治療。Aurinia的沃羅環(huán)素上個月剛剛獲批治療狼瘡性腎炎，即為環(huán)孢素的改進(jìn)版。艾塞那肽則是首個成藥的GLP-1，由于天然GLP-1半衰期短無法成藥，艾塞那肽則與人GLP-1只有53%的同源性，且不能被人DPP-IV酶切，半衰期可以達(dá)到3-5小時。不過隨著人GLP-1類似物的發(fā)展，艾塞那肽已經(jīng)式微。 
基于天然產(chǎn)物尤其是毒物組學(xué)（Venomics）的發(fā)展，成為多肽藥物研發(fā)的重要方向。 
離子通道則是許多動物毒素多肽的作用靶點。
總結(jié)
藥物化學(xué)與多肽藥物結(jié)合，可以極大擴(kuò)展多肽藥物的應(yīng)用空間。融合蛋白策略也可以起到延長半衰期等特定作用。近年來，多肽藥物的發(fā)現(xiàn)、改造優(yōu)化、給藥途徑等都已經(jīng)有長足的發(fā)展，未來將取得越來越多的新突破。
