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長(zhǎng)期以來(lái)，水凝膠能在傷口界面處保持濕潤(rùn)環(huán)境，吸收傷口滲出液，可充當(dāng)微生物屏障并促進(jìn)傷口愈合。在生理?xiàng)l件下原位形成的可注射水凝膠被認(rèn)為是最有前途的傷口愈合材料。]然而，大多數(shù)可注射的水凝膠受到相對(duì)較長(zhǎng)的膠凝時(shí)間，這會(huì)導(dǎo)致聚合物從目標(biāo)部位擴(kuò)散，誘發(fā)傷口感染。除快速覆蓋傷口外，在溫和條件下?lián)Q藥也很重要。因?yàn)樵趽Q藥期間進(jìn)行常規(guī)切割或機(jī)械清創(chuàng)術(shù)可能導(dǎo)致新表皮剝離，從而導(dǎo)致傷口增大和愈合延遲。因此，需要更有效的交聯(lián)方法來(lái)開發(fā)快速凝膠化和溶解速率的可注射水凝膠。

長(zhǎng)春應(yīng)化所陳學(xué)思院士、肖春生副研究員基于2-甲酰基苯基硼酸（2-FPBA）開發(fā)了串聯(lián)動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵，包括由無(wú)催化的Knoevenagel縮合（CKC）反應(yīng)和硼酸酯形成的動(dòng)態(tài)C=C雙鍵，并以此構(gòu)建按需溶解的可注射水凝膠（流程 1A）。通過將2-FPBA與氰基乙酸酯末端官能化的4臂PEG（4臂PEG-CA）、聚乙烯醇（PVA）混合制備水凝膠。由于串聯(lián)動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵，所得水凝膠是可注射的。在半胱氨酸存在下，水凝膠通過形成噻唑烷硼酸硼酸鹽（TzB）復(fù)合物而迅速溶解（方案 1B）。這種水凝膠可用作治療傷口的敷料，并實(shí)現(xiàn)了快速傷口閉合及按需溶解（方案 1C）。文章“Injectable Self‐Healing Hydrogel Wound Dressing with Cysteine‐Specific On‐Demand Dissolution Property Based on Tandem Dynamic Covalent Bonds”發(fā)表在《Advanced Functional Materials》上。

流程1，可注射自愈水凝膠的制備示意圖。A）2-FPBA與PVA和4-臂PEG-CA的反應(yīng)制備水凝膠。B）暴露于PBS半胱氨酸溶液時(shí)，2-FBC水凝膠溶解。C）用作敷料時(shí)，2-FBC水凝膠可快速閉合傷口，并通過半胱氨酸按需溶解。結(jié)果與討論【2-FBC水凝膠的合成及溶解機(jī)制】作者首先測(cè)量UV-vis光譜證實(shí)半胱氨酸與2-FPBA之間反應(yīng)的擬議機(jī)制，在300 nm處的新峰歸因于C=C雙鍵的形成，說明CKC反應(yīng)的反應(yīng)動(dòng)力學(xué)；半胱氨酸會(huì)大大降低300和254 nm處的吸光度值，表明半胱氨酸可快速分解mPEG-CA-BA（圖 1C）。¹H NMR證實(shí)了mPEG-CA與2-FPBA反應(yīng)形成了新綴合物mPEG-CA-BA及mPEG-CA-BA的解離（圖1D）。此外，反應(yīng)物（mPEG-CA和2-FPBA）和產(chǎn)物（mPEG-CA-BA）共存，表明C=C雙鍵是動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵。ESI-MS及FTIR光譜證實(shí)了TzB配合物的形成（圖 1E- F）。這些結(jié)果表明，通過mPEG-CA與2-FPBA的綴合形成的動(dòng)態(tài)C=C雙鍵可被半胱氨酸特異性解離。

圖1， A）2-FPBA和mPEG-CA反應(yīng)形成mPEG-CA-BA，半胱氨酸誘導(dǎo)mPEG-CA-BA的解離。B，C）mPEG-CA和2-FPBA在37°C時(shí)反應(yīng)時(shí)，UV-vis吸收光譜。D）半胱氨酸處理10分鐘后2-FPBA，mPEG-CA，2-FPBA和mPEG-CA的混合物以及2-FPBA和mPEG-CA的混合物的¹ H NMR光譜.E）半胱氨酸處理10分鐘后2-FPBA和mPEG-CA混合物的ESI-MS光譜。F）在指定的小分子存在下，反應(yīng)混合物中（2-FPBA）單體消失圖。【2-FBC水凝膠的凝膠化、注射性、和自愈能力】接下來(lái)，作者通過將4-臂PEG-CA聚合物、2-FPBA和PVA水溶液在pH 7.4的PBS溶液中混合來(lái)制備2-FBC水凝膠（圖 2A）。在10 s內(nèi)形成水凝膠，且其儲(chǔ)能模量隨聚合物濃度的增加而增加（圖 2B）。水凝膠表現(xiàn)出剪切稀化和自修復(fù)的性能。當(dāng)剪切應(yīng)力超過1000 Pa時(shí)，G'低于G''，表明2‐FBC水凝膠網(wǎng)絡(luò)在高應(yīng)力下破裂（圖2C）。當(dāng)剪切速率從0.1增至100 s^-1時(shí)，水凝膠的粘度急劇降低，說明良好的剪切稀化特性（圖2D-2E）。水凝膠在500％應(yīng)變時(shí)，G'立即降至0 Pa，水凝膠網(wǎng)絡(luò)被破壞；當(dāng)應(yīng)變轉(zhuǎn)變?yōu)?％時(shí)，其模量在幾秒鐘內(nèi)完全恢復(fù)（圖2F）。水凝膠可以被提起并承受3.37 g的載荷（圖 2G）。這些結(jié)果證實(shí)了2-FBC水凝膠具有快速凝膠化，優(yōu)異的注射性和有效的自愈能力，這有利于傷口的愈合。

圖2,通過2-FPBA介導(dǎo)的三組分縮合制備可注射的自愈水凝膠并進(jìn)行表征。A）由4臂PEG-CA，PVA和2-FPBA形成的水凝膠。B）在37°C下不同濃度下的2-FBC水凝膠的儲(chǔ)能模量（G）和損耗模量（Gʺ）。C）在37°C時(shí)10％2-FBC水凝膠的剪切應(yīng)力掃描測(cè)試。D）10％2-FBC水凝膠的粘度。E）10％2-FBC水凝膠可注射性。F）在室溫下以1％和500％的交替應(yīng)變?cè)u(píng)估10％2-FBC水凝膠的自愈能力。G）2-FBC水凝膠自愈過程。【半胱氨酸誘導(dǎo)2-FBC水凝膠溶解】半胱氨酸處理20分鐘后，2-FBC水凝膠完全溶解（圖 3B）。將半胱氨酸的濃度從0增加到0.2 M導(dǎo)致降解速率增加，溶解時(shí)間從1440減少至20分鐘。若加入葡萄糖可加速降解，這可能是由于葡萄糖誘導(dǎo)的串聯(lián)動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵中的硼酸酯鍵解離。SEM圖像顯示，溶液后，水凝膠的孔變得更小，更不規(guī)則，表明水凝膠網(wǎng)絡(luò)被破壞。接下來(lái),作者研究了2-FBC水凝膠在皮膚表面上的按需溶解特性（圖 3H）。將2-FBC水凝膠注入豬皮膚，然后用半胱氨酸浸泡的紗布覆蓋一半的水凝膠。20分鐘后，被半胱氨酸浸透的紗布覆蓋的部分完全溶解。

圖3，2-FBC水凝膠的按需溶解。A）2-FBC水凝膠溶解示意圖。B）用PBS（pH 7.4）或半胱氨酸（Cys）溶液（0.2 m，pH 7.4）處理20分鐘之前和之后的2-FBC水凝膠的圖像。C，D）PBS（pH 7.4），PBS（pH 7.4）+ 0.2 m葡萄糖和PBS（pH 7.4）+半胱氨酸中2-FBC水凝膠的降解。E）2-FBC水凝膠在含有不同濃度半胱氨酸的PBS（pH 7.4）中的溶解時(shí)間。F）用半胱氨酸（0.2 m）處理10分鐘之前和之后的2-FBC水凝膠的SEM圖像。G）暴露于生物分子（谷胱甘肽，胱氨酸，絲氨酸，組氨酸，葡萄糖，賴氨酸和半胱氨酸）溶液（pH 7.4）的模量變化。H）2-FBC水凝膠粘附在豬皮膚組織上，并按需溶解在半胱氨酸浸泡的紗布中。【2-FBC水凝膠促進(jìn)傷口愈合】接下來(lái)，使用大鼠皮膚全層缺損模型評(píng)估2‐FBC水凝膠的傷口愈合效果。治療7天后，水凝膠治療的傷口閉合率達(dá)73.5％。在第15天，水凝膠治療組中未觀察到明顯的傷口。用半胱氨酸處理的傷口愈合效果更加歸因于半胱氨酸在換藥期間能減輕炎癥。此外，經(jīng)水凝膠處理的傷口顯示較少的炎性細(xì)胞，這可能是由于水凝膠傷口敷料能夠?qū)�傷口與外部環(huán)境隔離的緣故。在治療第7天，所有水凝膠治療組均形成了上皮層，并在15天后，還觀察到更多的毛囊和皮脂腺，且在切口處顯示出更致密的膠原纖維。

圖4，2-FBC水凝膠的黏附行為和體內(nèi)傷口愈合效果。A）沖洗后，2-FBC水凝膠牢固地粘附在橡膠手套上，可以承受3.4 g的負(fù)荷。B）2-FBC水凝膠可成型。C）2-FBC水凝膠傷口處理過程示意圖。D）用PBS（pH 7.4），市售傷口敷料Prontosan，D-水凝膠（將2-FBC水凝膠注射到傷口區(qū)域然后進(jìn)行手術(shù)切除）和R-水凝膠（將2‐FBC水凝膠注入傷口區(qū)域并通過半胱氨酸誘導(dǎo)的溶出去除）。F）每個(gè)治療組傷口組織的H＆E染色組織學(xué)圖像。G）在第15天皮膚組織再生的Masson染色組織學(xué)圖像。H）基于Masson染色的不同治療組中的膠原含量。結(jié)論：總之，作者開發(fā)了一系列新的由CKC反應(yīng)和硼酸酯組成的C=C雙鍵組成的串聯(lián)動(dòng)態(tài)共價(jià)鍵，用于構(gòu)建具有快速膠凝和半胱氨酸特定按需溶解特性的水凝膠敷料。水凝膠可注射，可自我修復(fù)，可通過形成TzB復(fù)合物而被半胱氨酸特異性降解。當(dāng)用作傷口敷料來(lái)治療全層傷口時(shí)，水凝膠可在數(shù)秒內(nèi)迅速閉合傷口，還能按需溶解以更換敷料。這種動(dòng)態(tài)水凝膠為傷口敷料開辟新途徑，并進(jìn)一步擴(kuò)大基于Knoevenagel縮合反應(yīng)的動(dòng)態(tài)水凝膠的應(yīng)用。