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惡性骨腫瘤通常伴有骨缺損和嚴(yán)重的病理性骨折，這會(huì)使腫瘤治療復(fù)雜化。目前的治療策略可以在很大程度上抑制腫瘤增殖，但腫瘤的高復(fù)發(fā)率和相關(guān)的骨骼缺陷仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)。因此，迫切需要新的生物醫(yī)學(xué)材料和非外科策略，以防止腫瘤復(fù)發(fā)和骨骼破壞。

近日，吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院泌尿外科主任谷欣權(quán)教授、中國科學(xué)院長春應(yīng)用化學(xué)研究所王帆副研究員和北京大學(xué)口腔醫(yī)院主任醫(yī)師衛(wèi)彥合作，通過開發(fā)新型近紅外（NIR）光響應(yīng)和高機(jī)械強(qiáng)度水凝膠來提供出色的光熱腫瘤治療和骨折修復(fù)能力。由于具有上轉(zhuǎn)化鑭系元素-Au混合的納米粒子和藻酸鹽網(wǎng)絡(luò)，因此水凝膠具有良好的生物相容性性和超強(qiáng)的光熱效應(yīng)。皮下腫瘤模型用于證明腫瘤可以通過局部光熱治療有效根除，在觀察期內(nèi)沒有腫瘤復(fù)發(fā)。此外，注入的水凝膠具有高機(jī)械強(qiáng)度，通過穩(wěn)定骨折的骨骼結(jié)構(gòu)促進(jìn)骨骼缺陷的修復(fù)。相關(guān)工作以“Injectable In Situ Induced Robust Hydrogel for Photothermal Therapy and Bone Fracture Repair”為題發(fā)表在《Advanced Functional Materials》上。

【水凝膠設(shè)計(jì)】

這項(xiàng)研究旨在通過對上轉(zhuǎn)化納米粒子（NPs）和藻酸鹽，開發(fā)一種新型近紅外（NIR）光響應(yīng)復(fù)合水凝膠（UCNP-Au-Alg）。UCNP-Au-Alg水凝膠在 808 nm NIR 照射下快速加熱，從而能夠完全根除小鼠模型中的皮下實(shí)體腫瘤，而不會(huì)發(fā)生任何復(fù)發(fā)。由于與細(xì)胞外組織液Ca²⁺的相互作用，實(shí)現(xiàn)了水凝膠的體內(nèi)機(jī)械增強(qiáng)。這些優(yōu)良的機(jī)械性能使水凝膠能夠支撐和修復(fù)受損的骨骼，從而顯示出其修復(fù)和治療骨骼相關(guān)并發(fā)癥的潛力。

UCNP-Au-Alg水凝膠在腫瘤光療和骨固定中的制造和應(yīng)用的示意圖

【納米粒子及水凝膠的制備和表征】

UCNP納米粒子是使用溶劑熱法制備的，表面油酸與PEI交換后，通過 PEI 和 HAuCl 之間的重氧化反應(yīng)，在UCNP@PEI表面原位生長的超小型 Au NP形成UCNP-Au NP。UCNP-Au 水溶液與海藻酸鈉溶液混合，以獲得可注射的 UCNP-Au-Alg 水凝膠。通過添加與細(xì)胞外基質(zhì)濃度相近的Ca²⁺（2 mM） 形成高機(jī)械強(qiáng)度的 UCNP-Au-Alg 水凝膠。增加鈣離子導(dǎo)致水凝膠的形貌發(fā)生了重大變化，進(jìn)而改變了其機(jī)械性能。在壓縮和拉伸測試中，水凝膠的斷裂強(qiáng)度分別為1.3±0.2和1.2±0.1 MPa。

納米粒子及水凝膠的制備和表征

【UCNP-Au-Alg水凝膠體外光熱效應(yīng)】

UCNP-Au-Alg水凝膠由于超小型Au NPs的表面質(zhì)子共振而表現(xiàn)出色的光熱轉(zhuǎn)換。具體來說，以1 W∙cm^-2的功率密度輻照3分鐘后，UCNP-Au-Alg水凝膠的溫度迅速升高至 84°C（ΔT = 52.9 °C），光熱轉(zhuǎn)換效率（ƞ）為36.7%。增加Ca²⁺后，UCNP-Au-Alg水凝膠允許表面溫度達(dá)到110 °C。

通過MTT和活/死細(xì)胞染色實(shí)驗(yàn)表明UCNP-Au-Au-Alg水凝膠在未輻照時(shí)具有良好的生物相容性，在輻照后，T24細(xì)胞的增殖被顯著抑制。流式細(xì)胞儀顯示，27.7%的輻照T24細(xì)胞死于晚期凋亡，是傳統(tǒng)光熱治療導(dǎo)致壞死率的兩倍。這些發(fā)現(xiàn)證明了UCNP-Au-Alg水凝膠具有可控的NIR光介導(dǎo)細(xì)胞殺傷能力。

UCNP-Au-Alg水凝膠體外光熱效應(yīng)

【體內(nèi)評估UCNP-Au-Alg水凝膠的光誘導(dǎo)抗腫瘤特性及骨愈合功能】

皮下注射后，水凝膠保持了一周的穩(wěn)定。注射后5分鐘、12小時(shí)后和一周后，以1 W∙cm^-2的功率密度使用808 nm 激光照射3分鐘后，小鼠的局部溫度增加到 55 °C。

分別使用皮下腫瘤和頭骨缺陷模型來評估PTT和骨愈合功能。患有T24腫瘤的雌性BALB/c裸鼠后腿區(qū)域右后部隨機(jī)分為五組（n=5）。五種不同的處理方法包括：1） 無激光照射的PBS，2） 有激光輻照的PBS，3） 無激光輻照的UCNP-Alg-Au，4） UCNP-Alg-Au與激光照射一次，5） UCNP-Alg-Au與激光照射兩次。與第 1 組、第 2 組和第 3 組相比，4 組和 5 組的腫瘤生長在 14 天內(nèi)顯著抑制。此外，第5組的腫瘤在第二次激光治療后完全消除，14天后沒有復(fù)發(fā)。腫瘤組織的染色顯示，對照組的腫瘤細(xì)胞形狀不規(guī)則。相比之下，大多數(shù)用水凝膠加輻照治療的腫瘤細(xì)胞已經(jīng)縮小，并觀察到顯著的凋亡。

體內(nèi)評估UCNP-Au-Alg水凝膠的光誘導(dǎo)抗腫瘤特性

除了其光熱治療效果外，在骨缺損造模后，由于堅(jiān)固的水凝膠的固定能力，在用UCNP-Au-Alg水凝膠處理的頭骨中未觀察到骨折，并且愈合過程中沒有形成斷裂線。

體內(nèi)模型以評估UCNP-Au-Alg水凝膠的骨缺損修復(fù)和固定能力

總結(jié): 本文開發(fā)出一種新型的堅(jiān)固的UCNP-Au-Alg復(fù)合水凝膠，具有出色的光熱轉(zhuǎn)換和保留性能。皮下腫瘤模型用于證明腫瘤可以通過非侵入性 NIR 光操作在完全根除。軟材料的自適應(yīng)機(jī)械增強(qiáng)是在體內(nèi)與環(huán)境 Ca²⁺ 的相互作用實(shí)現(xiàn)的，促進(jìn)受損骨骼的有效愈合。因此，這種單一材料顯示出作為骨相關(guān)癌癥治療的希望，并盡量減少由內(nèi)部和外部壓力影響引起的病理破裂。UCNP-Au-Alg水凝膠可能作為骨相關(guān)轉(zhuǎn)移腫瘤臨床應(yīng)用的新方法。

全文鏈接：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202010779