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MnCO@Liposome-pDNA/RGD

(TNBC)是一種高度侵襲性的癌癥，缺乏有效的靶向治療。因此，開(kāi)發(fā)新型的治療策略是迫切需要的。基于此，設(shè)計(jì)了一種納米脂質(zhì)體(GM@LR)，可以將gsdme基因和錳羰基(MnCO)共遞送到TNBC細(xì)胞中。gsdme是一種熱解執(zhí)行蛋白，可以將凋亡轉(zhuǎn)化為焦亡，一種促炎的程序性細(xì)胞死亡形式。MnCO是一種金屬羰基化合物，可以在H2O2存在下分解為CO和Mn2+。CO是一種生物活性分子，可以激活caspase-3，裂解表達(dá)的gsdme，從而使TNBC細(xì)胞發(fā)生焦亡。焦亡細(xì)胞釋放出細(xì)胞內(nèi)容物，激活免疫反應(yīng)。Mn2+是一種金屬離子，可以激活STING信號(hào)通路，促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞(DCs)成熟和遷移。成熟的DCs可以激活細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(CTLs)，殺死腫瘤細(xì)胞。Mn2+還可以作為一種MRI造影劑，用于檢測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移的位置和程度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，GM@LR納米藥物可以通過(guò)焦亡和STING激活聯(lián)合免疫治療有效抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，為T(mén)NBC的治療提供了一種新的策略。

靶向脂質(zhì)體化療/光熱治療膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤是一種常見(jiàn)的惡性腦腫瘤，對(duì)人類(lèi)健康造成嚴(yán)重的危害。膠質(zhì)瘤的治療難度很大，主要原因之一是腫瘤缺氧。腫瘤缺氧不僅促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，還導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)一線化療藥物替莫唑胺（TMZ）產(chǎn)生耐藥性。因此，開(kāi)發(fā)一種能夠克服腫瘤缺氧和TMZ耐藥性的治療策略是迫切需要的。在這項(xiàng)工作中，設(shè)計(jì)了一種適體功能化的脂質(zhì)體（Apt-Lip），可以將TMZ和光熱劑IR780共封裝在內(nèi)。Apt-Lip具有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）可以穿過(guò)血腦屏障（BBB），有效地遞送藥物到腦部；（2）可以利用適體與膠質(zhì)瘤細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向；（3）可以利用IR780的熒光和光聲信號(hào)，實(shí)現(xiàn)腫瘤的雙模態(tài)成像；（4）可以利用IR780的光熱效應(yīng)，通過(guò)近紅外激光誘導(dǎo)腫瘤局部溫度升高，實(shí)現(xiàn)光熱治療；（5）可以利用光熱效應(yīng)改善腫瘤缺氧環(huán)境，增強(qiáng)TMZ的化學(xué)治療效果。我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Apt-Lip可以通過(guò)化學(xué)/光熱協(xié)同治療有效抑制原位膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并且可以逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)TMZ的耐藥性。脂質(zhì)體對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的這種化學(xué)/光熱協(xié)同治療作用通過(guò)它們靶向原位神經(jīng)膠質(zhì)瘤、減輕腫瘤缺氧并因此逆轉(zhuǎn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì) TMZ 的抗性的能力得到證明。

脂質(zhì)體遞送K27-D30至胞質(zhì)溶膠

突變的 RAS 蛋白是有效的致癌驅(qū)動(dòng)因素，長(zhǎng)期以來(lái)一直被認(rèn)為是“不可藥性”的。雖然 RAS 靶向療法最近顯示出希望，但臨床仍需要具有更多靶點(diǎn)的 RAS 抑制劑。本文開(kāi)發(fā)了一種脂質(zhì)納米顆粒 (LNP) 平臺(tái)，可以將一種小蛋白 K27-D30 有效地遞送到細(xì)胞內(nèi)和體內(nèi)。K27-D30 是一種能夠抑制 RAS 的致癌因素的蛋白質(zhì)。 LNP 平臺(tái)可以保護(hù) K27-D30 免受降解，促進(jìn)其進(jìn)入細(xì)胞胞質(zhì)，并在體內(nèi)抑制肝癌的生長(zhǎng)。為 RAS 靶向治療提供了一種新的策略，并為 LNP 的應(yīng)用拓展了新的領(lǐng)域。

靶向線粒體脂質(zhì)體低溫PTT抗癌

光熱療法(PTT)是一種利用光吸收劑將光能轉(zhuǎn)化為熱能，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的治療方法。然而，傳統(tǒng)的 PTT 需要高溫（> 50°C）才能有效地殺死腫瘤細(xì)胞，這可能會(huì)導(dǎo)致正常組織的損傷和副作用。因此，低溫 PTT（< 45°C）作為一種更溫和和安全的 PTT 策略，近年來(lái)受到了廣泛的關(guān)注。低溫 PTT 可以通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡、自噬、壞死或免疫反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)抗腫瘤效果。然而，低溫 PTT 也面臨著一些挑戰(zhàn)，其中之一是腫瘤細(xì)胞對(duì)熱刺激的適應(yīng)性反應(yīng)。當(dāng)腫瘤細(xì)胞受到低溫 PTT 的影響時(shí)，它們會(huì)過(guò)度表達(dá)一些熱休克蛋白 (HSP)，特別是 HSP70 和 HSP90。這些 HSP 可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受熱損傷，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的存活和耐藥性，抑制腫瘤細(xì)胞的死亡和免疫反應(yīng)。因此，抑制這些 HSP 的功能是用于提高低溫 PTT 效果和開(kāi)發(fā)新型癌癥治療藥物的重要策略。在此，設(shè)計(jì)了四種含有 T780T 的熱敏納米顆粒，以使用其基于 TPP 的線粒體靶向作用中斷 HSP 表達(dá)的能量供應(yīng)。該設(shè)計(jì)首次提出利用和闡明含有 T780T 的 NP 的線粒體靶向機(jī)制與 GA 的 HSP90 抑制協(xié)同作用，以實(shí)現(xiàn)有效的低溫 PTT。該工作不僅為HSP70和HSP90的雙重抑制提供了一條新途徑，也為腫瘤的低溫PTT開(kāi)辟了一條新途徑。

GSH/ROS響應(yīng)脂質(zhì)體SDT治療細(xì)癌

結(jié)合化療和聲動(dòng)力療法 (SDT) 的納米藥物在鱗狀細(xì)胞癌治療中具有巨大潛力。然而，非侵入性 SDT 的治療效果受到嚴(yán)重限制，因?yàn)槁暶魟┊a(chǎn)生的活性氧 (ROS) 高度依賴于腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)過(guò)量谷胱甘肽 (GSH) 的水平。為了克服這一障礙，開(kāi)發(fā)了一種紅細(xì)胞膜偽裝的納米藥物，可以將聲敏劑和化療藥物共遞送到鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中。這種納米藥物可以利用超聲刺激產(chǎn)生活性氧，殺死腫瘤細(xì)胞，并加速化療藥物的釋放。同時(shí)，這種納米藥物還可以消耗腫瘤細(xì)胞中的谷胱甘肽，防止活性氧被清除。這種納米藥物可以實(shí)現(xiàn)化療和聲動(dòng)力療法的協(xié)同效應(yīng)，有效抑制鱗狀細(xì)胞癌的生長(zhǎng)。